Comprendiendo al colesterol, la biomolécula “ying-yang” por excelencia.

Retomo la sección más bioquímica del blog con uno de los compuestos biológicos que más controversia ha generado a lo largo de los últimos años; sí, estoy hablando del temido colesterol. Su metabolismo tan característico, su influencia en la aparición de muchas enfermedades crónicas y mortales o su mediática presencia en medios generalistas y sanitarios, lo convierten en una molécula muy apetitosa en cuanto a información/divulgación se refiere. Así que, hoy me he propuesto recopilar toda la información posible relacionada con el colesterol en una única entrada para que, desde una visión global, se le pueda ver cómo una de las muchas moléculas y compuestos biológicos que necesitamos de forma vital en unas concentraciones límites, pero que nos puede intoxicar y finalmente matar, si abusamos de su concentración. Son estos equilibrios de tipo “ying-yang” de los compuestos biológicos, lo que más me gusta de la bioquímica clínica. Así que si quieres convertirte en un verdadero maestro conocedor de todo lo que rodea a esta molécula necesaria y odiada a partes iguales, ya sabes… Sigue leyendo!

El colesterol (chole:bilis; stereo:sólido a Tª ambiente) cuya fórmula química es C27H46O, es una grasa de tipo esteroide, con cuatro anillos de hidrocarburo y un grupo alcohol, que es miembro constituyente del grupo de moléculas imprescindibles para la vida. Fue identificada en 1769 por el médico y químico francés François Poulletier de la Salle, en cálculos biliares  e inicialmente nombrada como “colesterina” por otro químico francés, Michel Eugène Chevreul. El colesterol forma parte de aproximadamente el 30% de todas las membranas de células animales, donde sirve para construir y mantener las membranas plasmáticas, modulando su permeabilidad y fluidez en el intervalo de temperaturas fisiológicas y frente a otros agentes extracelulares que pueden dañar las membranas. Además, participa en en el transporte intracelular (clave en la endocitosis), la señalización celular, la conducción nerviosa (facilitan un aumento en la velocidad de transmisión de los impulsos eléctricos a lo largo del tejido nervioso, debido al carácter polar y apolar de su estructura química) y la síntesis de ácidos biliares (necesarios para facilitar la digestión de las grasas). Como molécula bioquímica, participa como molécula percursora para varias rutas metabólicas como la de la síntesis de vitamina D, hormonas sexuales y otras hormonas esteroideas (cortisol, aldosterona).

Principalmente, hay dos vías de síntesis del colesterol: la propia (vía endógena) y la ingesta (vía exógena), en una proporción promedio de 2/3 a 1/3. Por la vía propia, encontramos que el 25 % del colesterol producido por vía endógena, se fabrica en el hígado y un porcentaje menor, en otros órganos como los intestinos y las glándulas suprarrenales, genitales u otras. La síntesis endógena tiene lugar por medio de la vía del mevalonato, partiendo del acetil-coenzima A y tras 37 reacciones, se origina el lanosterol, principal precursor del colesterol en las células animales. Esta biosíntesis endógena está regulada básicamente por un complejo de proteínas SREBP (proteína reguladora del elemento vinculante al esterol) SCAP (proteína activadora a través del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced gene) 1 y 2 y la HMG-CoA reductasa; todas ellas, participan en la activación de la síntesis endógena ante niveles de colesterol intracelulares bajos. Su descubrimiento y la descripción de su mecanismo de acción les valió a Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein en 1985, el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.Cuando los niveles de colesterol intracelular son altos, se produce una inactivación de la HMG-CoA reductasa y con ella, se reduce la síntesis endógena (por tratarse de un proceso dependiente de ATP, molécula energética celular por excelencia, se cree que los niveles de colesterol endógeno se reducen cuando la concentración de ATP celular se encuentra disminuida). Así pues, se establece que la producción media de un cuerpo de 65-70 kg es de 1 gramo de colesterol/día, encontrándose acumulados en las membranas celulares del cuerpo hasta un total de 35 gramos de colesterol. Por la vía exógena, de los 300 mg-700mg de colesterol que se pueden ingerir a través de los alimentos sobre todo de origen animal (las células vegetales no disponen de colesterol en sus células), este se esferifica y se absorbe un 40 %, aunque con una gran variabilidad interindividual (entre el 20 % y el 80 %) a través de la proteína Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) en los enterocitos intestinales; si se absorben cantidades elevadas de colesterol, la ruta de síntesis endógena se ve reducida y al revés, se ve aumentada si las cantidades absorbidas son inferiores.

Una vez absorbido y/o sintetizado, el colesterol es transportado desde el hígado, al intestino delgado y a los tejidos musculares, por la linfa y la sangre. Puesto que es una grasa insoluble en agua (el líquido plasmático es acuoso), el colesterol tiene que formar estructuras complejas con proteínas, las conocidas como apoliproteínas, que facilitarán su transporte por el sistema circulatorio y su posterior captación por parte de las células. Estas estructuras lipoproteicas son de varios tipos en función de su densidad (es decir del menor a mayor proporción de colesterol y proteína); así encontramos de menos a más densidad: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), y lipoproteína de alta densidad (HDL). La principal vía de transporte del colesterol absorbido en el intestino delgado es la de los quilomicrones, permaneciendo en estas estructura para su transporte al músculo y otros tejidos donde será usado en las rutas metabólicas celulares de los lípidos. Las VLDL y las IDL son vías de transporte intermedio que entrarán a formar parte de las LDL. Así pues, los principales medios de transporte del colesterol son las LDL y las HDL; en las primeras, las LDL,  el contenido interior de colesterol es de 1500 moléculas de colesterol y unas pocas apoliproteínas; en las segundas, las HDL, el contenido de apoliproteínas es mucho mayor en comparación con el de colesterol. Las LDL, también conocidas como “colesterol malo“, participan en la captación de colesterol por parte de las células y su acumulación en las paredes vasculares de vasos coronarios (placas de ateroma). Las HDL, conocidas como “colesterol bueno“, participan en el transporte dirigido de las moléculas de colesterol a las glándulas secretoras de hormonas esteroideas y en la ruta de excreción del colesterol hacia el hígado, donde serán transformados en sales biliares. Los sales biliares son los responsables de que se produzca la reabsorción intestinal del 50% de colesterol excretado.

Cuando recibimos los resultados de una analítica clínica, en lo referente al colesterol debemos fijarnos en varios parámetros. El primero es el valor de colesterol total o colesterolemia (la suma de los valores de HDL + LDL + el 20% de triglicéridos (grasas presentes en el plasma sanguíneo) o el valor de VLDL estimado) que no debe superar el intervalo de 120 a 200 mg/dl. El segundo, es el de los niveles de LDL, que no deben superar los valores del intervalo entre 80 a 190 mg/dl y los de HDL, con valores promedio por encima de 40 mgl/dl; el valor promedio de triglicéridos no debe superar los 150 mg/dl. Segundo este valor, tendremos dos tipos de colesterolemia asociada a diferentes grados de riesgo cardiovascular:                                                                         1. Colesterolemia entre 200 y 239 mg/dL: existe un riesgo intermedio de padecer una patología cardiovascular en la población general, pero en personas con otras enfermedades crónicas (ej. diabetes mellitus y otras ) el riesgo cardiovascular es más elevado.
2. Colesterolemia mayor de 240 mg/dL: puede determinar un alto riesgo cardiovascular (formación de ateromas, arteriosclerosis, ataque cardíaco, ictus, embolias, isquemias, apoplejías, enfermedad vascular periférica,  etc).  y se recomienda cambiar el estilo de vida, la dieta y los hábitos de actividad física diarios o habituales.         Aunque esta es la clasificación que se suele utilizar, es necesario indicar que el valor de colesterol total en sangre por sí sólo no es un claro biomarcador de riesgo vascular; el mejor biomarcador es que la relación entre HDL y colesterol total no supere la quinta parte del valor del segundo. Esto es, una persona con un colesterol total igual a 260 mg/dl y un HDL de valor igual a 100 mg/dl tendrá un menor riesgo cardiovascular que una persona con un colesterol total igual a 189 mg/dl y un valor de HDL igual a 40 mg/dl. A mayores, debemos tener en cuenta que estos valores pueden ser variables según la edad, sexo, peso, antecedentes clínicos y aspectos hereditarios de la persona, así como la presencia o no de hábitos de tabaquismo, sedentarismo, alimentación inadecuada. Recientemente, se ha valorado que la asociación de triglicéridos elevados y colesterol HDL bajo, tiene una acción sinérgica en relación con el riesgo cardiovascular.

Además, existen varias patologías asociadas directamente con el metabolismo del colesterol, , la mayor parte de ellas de origen genético. Las enfermedades asociadas con niveles de colesterol total elevados son:                                                                                 A) Hipercolesterolemia familiar: es una enfermedad congénita hereditaria que afecta a 1 de cada 400 personas en la población, en los que la enfermedad cardiovascular se manifiesta antes de los 55 años. Se trata de una enfermedad genética con herencia autosómica dominante con un elevado polimorfismo observado en el gen codificante por los receptores de lipoproteínas LDL, el gen LDLR (presente en el brazo corto del cromosoma 19, 19p13.2) cuya estructura y actividad o bien no se encuentra (alelo mudo) o bien está alterada (alelo defectuoso), provocando la acumulación en sangre de las LDLs al no poder ser excretados en el hígado. Hay dos variantes, la heterocigótica donde el individuo portador presenta un 50% de sus receptores de LDL normofuncionales y el otro 50% en estado de alelo mudo o defectuoso y la homocigótica, donde el individuo portador carece totalmente de receptores para las lipoproteínas LDL (aumento de riesgo de cardiopatías prematuras, especialmente cardiopatía isquémica). Debido al elevado polimorfismo, muestra una gran variabilidad en la expresión fenotípica (hay 5 clases de afectación según la mutación observada), que puede verse influida por factores como la edad, sexo, dieta o el tipo de mutaciones en otros genes. Dentro de esta hipercolesterolemia familiar además podemos encontrar otras subvariantes:                                 – Hipercolesterolemia producida por apolipoproteína B100 defectuosa: se debe a cuatro mutaciones producidas en la región codificante del gen de la ApoB100 (presente en el brazo corto del cromosoma 2, 2p24-p23), siendo el más frecuente el polimorfismo que afecta a la posición 3500, provocando un cambio en la secuencia aminoacídica de una arginina por una glutamina. Esto provoca que las apolipoproteínas B100 no se unan correctamente a las LDL en el hígado, provocando un aumento de sus niveles en sangre.              – Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en el gen de la proteína convertasa de subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9): esta convertasas participan en la degradación intracelular de los receptores de membrana de las LDL, provocando al igual que la hipercolesterolemia familiar heterecigota, un aumento en el nivel de LDLs circulantes.                      – Hipercolesterolemia familiar autosómica recesiva: en este caso, las mutaciones producidas tienen lugar en la secuencia nucleotídica del gen que codifica por la proteína adaptadora del receptor de las LDLs, el gen ARH o LDLRAP1 (presentes en el brazo corto del cromosoma 1, 1p36.11). Este tipo de hipercolesterolemias, de sintomatología similar a las hipercolesterolemias familiares homocigóticas, se asocian también con enfermedad coronaria prematura, xantomas tendinosos (acumulación de colesterol en tendones) y arcos corneales (depósito de ésteres de colesterol en el estroma corneal formando posteriormente un arco periférico).                                                                                 – Sitosterolemia (hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota)trastorno autosómico recesivo muy raro, que se caracteriza por aumento en la absorción intestinal de esteroles vegetales, el sitosterol y el colesterol de la dieta (cuya excrección hepática se encuentra muy reducida). Los síntomas clínicos son similares a los de la hipercolesterolemia homocigota con una elevada incidencia de enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis.                                                                             B) Disbetalipoproteinemia familiar: se debe a una mutación en el gen de la apolipoproteína E, el gen ApoE (presente en el brazo largo del cromosoma 19, 19q13.32), en lo que se refiere al alelo ApoE2, cuya isoforma ApoE-ε2 disfuncional se asocia con este desorden lípidico y con un mayor riesgo a padecer arteriosclerosis tardíos (a diferencia de la hipercolesterolemia familiar). Otras enfermedades crónicas como la diabetes mellitus, hipotiroidismo, hipertensión arterial u obesidad, pueden agravar sus síntomas y signos clínicos.

De entre estas enfermedades hipercolesterolemiantes derivadas de un exceso en el nivel de colesterol total y los triglicéridos encontramos:                                                                          – Hiperlipidemia Familiar Combinada: con una frecuencia genética del 1-2% en la población mundial, fue descrita en la década de los 70, en los familiares jóvenes de los supervivientes de infarto de miocardio. Es uno de los defectos del metabolismo lipídico de mayor importancia clínica, ya que tiene un elevado grado de predisposición a padecer un infarto de miocardio precoz, sin la aparición de signos clínicos de aviso previos.                    – Hipertrigliceridemia familiar: esta hipecolesterolemia sigue un patrón de herencia autosómica recesiva y se presenta con una frecuencia aproximada de 1 caso en cada millón en la población general. Se debe a múltiples mutaciones en el gen de la lipoproteína lipasa, gen LPL, (presente en el brazo corto del cromosoma 8, 8p22) que participa en la degradación de quilomicrones y lipoproteínas VLDL; la mutación más común es la que provoca el cambio de una glicina por un ácido glutámico en la posición 188 de la secuencia aminoacídica de la lipoproteina lipasa. El resultado es una menor descomposición de quilomicrones y VLDL que elevan el valor de los triglicéridos y del colesterol total circulante.

En el lado contrario, el de patologías derivadas de un valor de colesterol total en sangre más bajo, encontramos al Síndrome Smith-Lemli–Opitz (SLOS), enfermedad autosómica recesiva provocada por varias mutacionnes “sin sentido” (misense) del gen que codifica por la enzima dehidrocolesterol reductasa, gen DHCR7 (presente en el brazo largo del cromosoma 11,  11q12-13). El resultado es una disminución de la expresión de la enzima reductasa, que se muestra inactiva ante niveles bajos de colesterol provocando una disminución en la activación concentración dependiente de la ruta endógena del colesterol. Esto causa un amplio espectro de síntomas y signos clínicos, que van desde diferentes grados de discapacidad intelectual y problemas de comportamiento, a malformaciones fetales letales.

Para el tratamiento de estas patologías, existen fórmulas farmacológicas, bebidas y yogures enriquecidos en fitoesteroles, controles dietéticos o tratamientos con antioxidantes, complejos vitamínicos y quelantes de sales biliares. Quizás los más conocidos sean las estatinas, principal fármaco hipolipemiante, y las bebidas y yogures ricos en fitoesteroles (ej. Danacol o Benecol). En el primer caso, el de las estatinas (atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, etc), descubiertas por el bioquímico japonés Akiro Endo, se recetan para pacientes con pluripatologías crónicas y un elevado riesgo cardiovascular y su mecanismo de acción es bloquear la producción hepática del colesterol, es decir, bloquean la síntesis endógena de colesterol. Aunque son efectivas en cuanto a reducción efectiva de los niveles de colesterol total en sangre en un período de tiempo dado, la prescripción de las estatinas no excluye para nada la aplicación de otras medidas terapéuticas, como el cambio en el estilo de vida, en los hábitos de actividad física o hábitos alimentarios. Debido a sus posibles efectos secundarios (miopatías, síntomas gastrointestinales, fatiga, elevación de enzimas hepáticas, riesgo de aparición de diabetes mellitus, neuropatía periférica, insomnio, alteraciones cognitivas, disminuición de las reservas energéticas celulares) también se pueden utilizar otros fármacos como los quelantes de sales biliares, inhibidores de la absorción intestinal de colesterol, fibratos (actúan sobre el colesterol HDL y los triglicéridos, en general son bien tolerados y sus efectos secundarios poco frecuentes) o suplementos de niacina y omega-3 (provocan un aumento de la síntesis de HDL reduciendo su excreción hepática y favoreciendo la disminución de triglicéridos). En el caso de los fitoesteroles, por su similitud en cuanto a estructura química con el colesterol, pueden realizar una absorción intestinal competitiva con el colesterol por medio del sistema de heterodímeros ABCG5/ABCG8, impidiendo así la absorción de este último. Generalmente los fitoesteroles se consumen habitualmente en cantidades entre 100 a 300 mg por día en alimentos variados, pero la forma más concentrada y más consumida a día de hoy, es en presentaciones como el Danacol de Danone y el Benecol de Kaiku, yogures líquidos que contienen esteroles y estanoles respectivamente. La eficacia de estos productos viene dada por su consumo durante unas tres semanas (con mayor flexibilidad de ingesta en el caso del Benecol ya que con el Danacol no se recomiendan ingerir más de 3,2 gramos de esterol/día, es decir, dos unidades), que logran reducciones de entre el 7 y el 10 % del colesterol total, por reducir la presencia de lipoproteínas LDLs en sangre. Si queréis saber más acerca de las alegaciones autorizadas para estos dos productos alimenticios hipolipemiantes (según el Reglamento Europeo 686/2014, estos productos alimenticios deben indicar que no están destinados a personas que no necesiten controlar su colesterolemia), os recomiendo leer esta entrada. Para saber cómo es el mecanismo que emplean los estanoles y esteroles en la reducción de la absorción inestinal, os dejo este vídeo, que me parece muy ilustrativo.

A mayores, parece que también se ha desarrollado un intento de “vacuna anti-colesterol” a través del uso de microchips, cuyo desarrollo y aplicación está aún en una fase muy previa de evaluación y posterior fabricación e implatanción.

Sin lugar a dudas, el mejor tratamiento terapéutico frente a estas y otras patologías en donde la ingesta dietética juega un papel muy importante en la progresión de las mismas, es el control dietético de aquellos alimentos más ricos en esta sustancia. Además del colesterol naturalmente presente en las células de origen animal, también es necesario tener en cuenta la influencia de las grasas saturadas en la elevación de las lipoproteínas LDLs y de las grasas “trans” (como las presentes en el aceite de palma que tan en boga ha estado estos días) en la elevación de las LDLs y en la disminución de las lipoproteínas HDLs.                                                                                                        – NOTA – En este estudio, se asocian el mayor consumo de productos lácteos enriquecidos en glóbulos grasos, naturalmente presentes en la leche con un mayor control de la colesterolemia.                                                                                                   Estas medidas de control dietético pueden ir desde planes de alimentación que contemplen menos de 7 por ciento de calorías de grasa saturada y menos de 200 mg de colesterol de la dieta por día, a una mayor ingesta de alimentos vegetales, ricos en fibra y en ácidos grasos omega- 3 (salmón, atún, trucha, arenque y caballa, avena (avesnatrol), cebada (betaglucanos), frutos secos, soja, vegetales, hortalizas y frutas varias, etc) que favorezcan la excreción del colesterol en concentraciones elevadas. También se recomienda evitar los azúcares simples (bebidas azucaradas, sacarosa, ect), la fructosa y, sobre todo, el alcohol, pues todos ellos aumentan la síntesis hepática de triglicéridos.

 

Sobre el tema del huevo y el colesterol, te recomiendo leer esta entrada y volver a ver los experimentos llevados a cabo para desmontar este mito generalizado, en el programa “Los mitos de los alimentos” de Alberto Chicote, cuyo resumen escribí aquí.

Cómo bien he indicado en la introducción, el colesterol siempre ha sido una molécula muy polémica, con defensores y adversarios muy dispares y contenciosos. Para muestra el reciente documental que se emitió en la segunda cadena de RTVE sobre el origen histórico del colesterol como la molécula biológica con mas controversia detrás de la historia de la medicina. De recomendado visionado (y apurad, que no suelen estar disponibles mucho tiempo)

Documental emitido por La Noche Temática (La2, RTVE) “Colesterol, el gran engaño

http://www.rtve.es/alacarta/videos/la-noche-tematica/noche-tematica-colesterol-gran-engano/3990658/

Por si os interesa leer más sobre este tema, os dejo este post, éste o este otro, así como el maravilloso trabajo de investigación realizado sobre el tema del colesterol (y otros) que realizó en estas entradas el inconmensurable Luis Jiménez, en su blog “Qué dice la ciencia para adelgazar“,  en el que se tratan muchos de los puntos y conceptos tratados en el documental.

Y con esto y un bizcocho, no con un bizcocho no que lleva grasas saturadas y grasas trans y nos elevan las LDLs, despido esta entrada por hoy.

PD. Esta entrada participa en la LXIV edición del Carnaval de Química, alojada en el blog «Ciencia Química en el siglo XXI» de @QXXI_justoginer.

¡Nos “leemos” en la próxima entrada!                                                                                 TatianaDC

Fuentes

Goldstein, J. L & Brown, M. S. “A Century of Cholesterol and Coronaries: From Plaques to Genes to Statins” Cell (2015)    ;    Botet, J.P. et al “Decálogo de recomendaciones clínicas en dislipidemia aterogénica” Clin Invest Arterioscl. (2013)    ;    Civeira, F. et al “Novedades en el metabolismo lipídico” Revista Nefrología Suplemento Extraordinario (2013) Hernández Rodríguez, M & Sastre Gallego, A. “Tratado de Nutrición” Ed. Díaz de Santos (1999) http://www.investigacionyciencia.es/blogs/fisica-y-quimica/24/posts/reduce-el-danacol-el-colesterol-11364                                               http://www.colesterolfamiliar.org/hipercolesterolemia-familiar/que-es-la-hipercolesterolemia-familiar/                                                 http://www.colesterolfamiliar.org/habitos-de-vida-saludables/dieta-y-nutricion/grasas-y-aceites/                                                         http://www.fundaciondelcorazon.com/nutricion/dieta/717-dieta-trigliceridos-altos-debo-comer.html                                                                          http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/hbc                                                  http://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000402.htm  http://medlineplus.gov/magazine/issues/summer12/articles/summer12pg6-7.html               http://watchlearnlive.heart.org/CVML_Player.php?moduleSelect=chlcad http://nutritionfacts.org/topics/cholesterol/                                   http://es.wikipedia.org/wiki/Colesterol http://en.wikipedia.org/wiki/Smith%E2%80%93Lemli%E2%80%93Opitz_syndrome

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Un pensamiento en “Comprendiendo al colesterol, la biomolécula “ying-yang” por excelencia.

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