El metabolismo del alcohol y su enzima «chivata», la GGTP

Aquí llega otra entrada más al blog, esta vez, dedicada a un aspecto a medias entre la bioquímica clínica y el estudio del metabolismo celular. ¿Quién no se ha preguntado porque a unas personas les sienta mejor el alcohol que a otras? ¿Es cierto que determinadas etnias poblacionales tienen diferente grado de aceptación del alcohol? Gracias al estudio del metabolismo del alcohol que ingerimos en sus diferentes vertientes (bebidas espumosas, bebidas espirituosas, vinos, cervezas, cócteles, combinados, etc) podremos dar respuesta a estas cuestiones, a la vez que, añadiremos el papel que desempeña en dicho metabolismo, la enzima GGTP, una transpeptidasa que llamó mi atención cuando cursaba la asignatura de bioquímica clínica, ya que desempeña un papel muy importante en la determinación biológica del consumo de alcohol o del alcoholismo. Parafraseando a Steve Wonder: Si bebes… Sigue leyendo!!!

El alcohol, a diferencia de otros compuestos que ingerimos a través de los alimentos, no requiere una digestión o transformación completa; es absorbido desde el duodeno para pasar, a través de la corriente sanguínea, al hígado dónde el 95% será metabolizado por acción de las enzimas alcohol deshidrogenasa (ADH) y aldehído deshidrogenasa (ALDH). El 5% restante se elimina por orina, sudor y en la forma de alcohol expirado (detectado por el alcoholímetro).

El primer paso del metabolismo del alcohol consiste en la oxidación en el hígado, del alcohol (etanol o C2H6O) que, al oxidarse, se transforma en acetaldehído por medio de la ADH. Este acetaldehído será también oxidado, dando lugar a acetato por acción de la ALDH. En tejidos extrahepáticos, el acetato se oxida requiriendo Acetil CoA, molécula clave para el metabolismo celular, estableciendo una conexión con el ciclo de Krebs y la producción de energía celular. Como resultado de estas oxidaciones, se produce una acumulación de NADH y un déficit relativo de la coenzima NAD, que se transforma en NADH (lo mismo que ocurría en la fermentación alcohólica de las levaduras). Esta alteración del ratio NADH/NAD+, ocasiona a su vez una serie de inhibiciones en otras rutas metabólicas, originando a nivel global y en casos de alcoholismo crónico, estados de acidosis metabólica, hipoglucemia (no se forma tanta glucosa por medio de la gluconeogénesis) hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia (se potencia la lipogénesis), hipoproteinemia, hipovitaminosis (sobre todo de la vitamina B12 y B1) y aumento de la diuresis.

Todas estas reacciones del metabolismo del alcohol, suceden a un ritmo constante equivalente de forma aproximada a una copa por hora; si esta relación se altera, el metabolismo del alcohol se ve modificado provocando, una serie de efectos nocivos en el organismo o incluso, sobre el porcentaje que se elimina por orina, sudor y aire exhalado, una acumulación por su inhibición. Las razones de porque suceden estos efectos son:

– la vía de oxidación mediada por las enzimas ADH y ALDH se vuelve menos eficiente, haciendo que se active la vía de oxidación MEOS (sistema microsomal de oxidación de etanol en el retículo endoplasmático liso). La activación de esta vía, predominante en personas con consumo crónico del alcohol, provoca que por un lado, el hígado metabolice más eficientemente el alcohol, haciendo que los niveles de alcohol en sangre aumenten más lentamente, pero por otro, desencadena una mayor tolerancia metabólica al alcohol (se necesitan mayores cantidades de alcohol para generar efectos en el organismo). La activación de esta ruta de oxidación también repercute en el mayor efecto de ciertos fármacos ante la ingesta de bebidas alcohólica, ya que la vía MEOS, principal vía de degradación y desintoxicación de xenobióticos, dá prioridad a la oxidación del alcohol frente a la metabolización de los fármacos, provocando que estos últimos, se acumulen y permanezcan en la circulación sanguínea, intensificando su efecto farmacológico (ej. ciertos antibióticos pueden inhibir la actividad de la enzima ADH).

–  cuanto más cantidad de alcohol se beba en un tiempo menor a un hora, es decir, cuanto más se acelere la tasa de oxidación (cantidad de alcohol absorbida por unidad de tiempo), más rápida será la absorción y más tiempo se mantendrán los niveles de alcohol en sangre (normalmente entre 30-90 minutos) tras su ingesta, a la vez que, se hará más pequeño el porcentaje de reducción de dichos niveles, tras el pico máximo de concentración alcanzado en el torrente sanguíneo. Es por esta razón por la que muchas teorías populares que existen para reducir los efectos del alcohol en sangre, se vean desmentidas. Pueden tener efecto o repercusión sobre los niveles de actividad de la ADH, pero no así sobre la generación de efectos patológicos producidos por la presencia de cantidades elevadas de alcohol en sangre.

Todos estas modificaciones y efectos variarán según el perfil genético de cada individuo, su estado de salud general, su complexión corporal y su estado nutricional.

Otra cosa es la velocidad de absorción que dependerá de, además de la cantidad de alcohol consumido y la velocidad de consumo, también de su contenido en gases y azúcares, de la presencia o ausencia de alimentos en el estómago, del sexo del bebedor y de otros factores genéticos. Si previamente a la ingesta de alcohol, la persona ha ingerido una determinada cantidad de grasa, proteínas y/o fibra, se retrasa la absorción haciendo que, los niveles de alcohol en sangre aumenten lentamente o incluso se puedan ver reducidos, suavizándose su efecto en los diferentes órganos y tejidos. De forma contrario ocurre, si en lugar de contenido gástrico, lo que ocurre es que existe algún tipo de patología en el aparato digestivo, la tasa de absorción se ve aumentada, generando con ello una elevación de los niveles de alcohol en sangre. El mayor contenido en gases y azúcares, propio de las bebidas espumosas como el champán, genera que el grado de absorción del alcohol sea mayor frente al producido por bebidas alcohólicas con una menor concentración de estos productos y otros nutrientes (como la cerveza), en donde se desencadena el efecto contrario. La influencia del sexo en el mayor o menor grado de absorción está relacionado, con la eficiencia de la actividad de la enzima ADH, menor en el caso de mujeres en comparación con hombres de la misma complexión corporal. Esto sólo se ve modificado con la edad, ya que en hombres se observa una correlación indirecta entre la edad del los hombres y la actividad de la ADH (a más edad, menor actividad) no existiendo tal correlación en el caso de las mujeres. También se cree que puede existir diferencias genéticas de carácter sexual que determinan la cantidad de enzima presente en el aparto digestivo.

El alcohol (etanol) es por sí mismo una toxina, pero no es la única, ya que el acetaldehído también produce una serie de efectos perjudiciales tales como la inhibición de la síntesis proteica, el incremento de la producción de radicales libres y de la peroxidación (degradación oxidativa) de los lípidos y otros compuestos orgánicos. El mayor o menor grado de acumulación del acetaldehído depende de la actividad relativa de las enzimas ADH y ALDH. Esto se observa bien en el caso de de etnias poblacionales de origen asiático, cuyos individuos presentan índices de actividad de ADH relativamente normales mientras que los índices de actividad de la ALDH son relativamente bajos (enzima sintetizada a partir de la expresión del alelo ALDH2); este desequilibrio entre los índices de actividad de las enzimas lleva a que las personas que posean una ALDH procedente del alelo ALDH2, acumulen más acetaldehído que provoca, aún cuando el consumo de alcohol sea bajo, una serie de síntomas como el enrojecimiento de la cara, náuseas, taquicardia o hiperventilación.

· ¿Se puede determinar si una persona ha bebido alcohol recientemente de forma habitual con un análisis de sangre? 

Sí, y es aquí donde interviene la GGTP (gamma glutamil transpeptidasa o gamma glutamil transferasa), enzima presente en los microsomas hepáticos y en membranas plasmáticas de otros tejidos como: riñones, conducto biliar, páncreas, bazo, corazón, cerebro y vesículas seminales. Esta enzima se encarga de catalizar la reacción de transferencia del grupo glutamilo a un sustrato (agua, algunos L-aminoácidos y péptidos), de aminoácidos a través de la membrana plasmática, así como, también desempeña un papel importante en la síntesis y degradación de glutatión o la desintoxicación de drogas y xenobióticos.

La GGTP es una enzima de mucha importancia en la bioquímica clínica puesto que, se considera el test serológico más sensible para la detección del consumo abusivo de alcohol. Según los diferentes estudios, la elevación de la GGT se observa entre el 34 y el 85% de los alcohólicos crónicos. Los valores séricos de GGTP normales se encuentran en un rango entre los 0-51 UI/L (NOTA: estos valores son orientativos; pueden variar debido a los rangos de referencia establecidos por los distintos laboratorios de análisis clínicos).

Los niveles de GGTP se elevan en sangre posteriormente al consumo excesivo de alcohol; dicho aumento es proporcional a la cantidad e alcohol ingerido (en mujeres, esto puede ser indirectamente proporcional debido a las diferencias en el grado de absorción del alcohol entre hombres y mujeres) e independiente a los niveles serológicos de otras enzimas hepáticas (fosfatasa alcalina o ciertas transaminasas) que pueden estar en concentraciones normales. Estos niveles serológicos de la GGTP disminuyen rápidamente en unos pocos días (3-4 semanas), una vez que el bebedor deja de ingerir alcohol. 

Parece ser que el alcohol produce la elevación sérica de la GGTP por el efecto inductor sobre la síntesis enzimática a nivel microsomal o sobre la liberación de la enzima directamente desde el hepatocito provocado por la presencia de lesiones o disfunciones previas presentes en el tejido hepático. Otros factores que parecen tener relación además del alcohol, en la elevación sérica de la GGTP son la presencia de nicotina en el organismo de fumadores (incluso en ex-fumadores), el aumento en el índice de masa corporal (IMC), la acumulación de grasa en el hígado (esteatosis hepática), la elevación de los triglicéridos así como la existencia de uremia e hiperinsulinemia; esta última, con una correlación muy positiva en individuos alcohólicos y abstemios, posiblemente inductora de la liberación de la GGTP desde los hepatocitos debido a su carácter citotóxico.

Así vemos que la GGTP, además de ser un marcador de enfermedad hepática o de la vía biliar y un test serológico altamente sensible del alcoholismo crónico, también puede ser un buen marcador de la generación de resistencia a la insulina (uno de los desencadenantes del síndrome metabólico) y como marcador de riesgo vascular.

Recientes estudios han llegado a establecer como principal medida preventiva al aumento de la enzima GGTP producido por los diferentes factores descritos, el consumo de un carotenoide, la beta-criptoxantina presente en frutas como las mandarinas a concentraciones relativamente importantes. A través de diversos experimentos, postulan a la beta-criptoxantina como buen candidato para prevenir la elevación de la GGTP inducida por el consumo de alcohol y el aumento del IMC, así como por el síndrome metabólico inducido por disfunción hepática.

Así que ya sabéis, ojo con el consumo en exceso del alcohol. Creo que con todo lo descrito, tenéis bastante por hoy.

Nos «leemos» en la próxima entrada!

TatianaDC

Fuentes:

Lutz P. Breitling , Volker Arndt, Christoph Drath, Hermann Brenner “Liver Enzymes: Interaction Analysis of Smoking with Alcohol Consumption or BMI, Comparing AST and ALT to γ-GT” November 22, 2011 Plose One ; Nishino, H. et al “Health Promotion by Antioxidants” Functional Foods in Health and Disease 2011,1(12):574-581 ; A. O. RANTALA et al.”Gamma-glutamyl transpeptidase and the metabolic syndrome” Journal of Internal Medicine (2000) ; Hietana, J et al “Serum gamma-glutamyl transferase in alcoholics, moderate drinkers and abstainers: effect on gt reference intervals at population level” Alcohol & Alcoholism Vol. 40, No. 6, pp. 511–514, 2005 ; Janice L. Thompson et al «Nutrición» Cap. 7 Editorial Pearson ; Jacobo Díaz Portillo et al «Aspectos básicos de la bioquímica clínica» Editorial Díaz de Santos (1997) ; http://en.wikipedia.org/wiki/Gamma-glutamyl_transpeptidase