Fenilcetonuria (PKU), la aminoacidopatía congénita que marcó el origen del screening neonatal

Después de un (nuevo) parón obligado por circunstancias varias, retomo las entradas del blog con la revisión sobre una de las enfermedades relacionadas con la nutrición que más me ha llamado la atención, desde que tengo constancia de ella. Fue a raíz de la consumición durante un tiempo de unos yogures desnatados de cierta marca ampliamente conocida (Sveltesse de Nestlé, concretamente), donde entré en contacto con lo que era la fenilcetonuria (PKU) en profundidad (Nota: he de reconocer que en la carrera, en las asignaturas de bioquímica clínica y regulación metabólica, también la tratamos, pero muy por encima). A raíz de leer en la información nutricional de los envases de los yogures la frase “Contiene fenilalanina“, me entró la curiosidad acerca del motivo de tal declaración nutricional y al buscar información al respecto, esta enfermedad metabólica volvió a aparecer en la maraña de conocimiento general que intento mejorar día a día. Desde aquel momento y a raíz de la creacción del blog, me prometí escribir una entrada sobre ella y aquí estamos, intentando dar un aporte o visión diferente a todo lo que se ha escrito y difundido sobre esta enfermedad. ¿Me acompañas?

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La fenilcetonuria (conocida también por su siglas en inglés, PKU (phenylketonuria)) es una aminoacidopatía o alteración del metabolismo de aminoácidos de carácter congénito, debido a la herencia genética recesiva de una mutación del gen PAH que codifica por la enzima del mismo nombre, fenilalanina hidroxilasa (PAH), que cataliza la reacción de hidroxilación de la fenilalanina (aminoácido esencial) dando como producto la tirosina (aminoácido no esencial). En condiciones normales, la PAH cataliza hasta el 75% de contenido de fenilalanina ingerido en la dieta o, la procedente del catabolismo de proteínas. La ausencia o alteración de la actividad de la enzima PAH, provoca un aumento de la concentración sanguínea de la fenilalanina principalmente (también se observa en orina y ciertos tejidos) lo que, a su paso a través de la barrera hematoencefálica, origina que el sistema nervioso central (SNC) no capte enzimas-pkuaminoácidos vitales para su adecuado desarrollo, provocando daños cerebrales irreversibles (interferencia en el proceso de maduración cerebral, en la migración de los neuroblastos y en la estratificación del córtex), característicos de los enfermos no diagnosticados y tratados a tiempo. En otros casos, los niveles altos de fenilanina puede tener su origen en una alteración del cofactor que participa en la hidroxilación de la fenilalanina, la tetrahidrobiopterina (BH4), provocando además de que la tirosina no pueda producirse correctamente, consecuentemente, no se sinteticen como producto otros neurotransmisores como la a dopamina, de hormonas de la médula adrenal, como la noradrenalina y la adrenalina y ciertos pigmentos, como  la melanina. La deficiencia de BH4 se distingue por las altas concentraciones de biopterina o neopterina en orina, sangre, líquido cefalorraquídeo o en todos ellos; en este caso, el tratamiento convencional de la fenilcetonuria no previene el daño neurológico. De manera secundaria, una deficiencia de la tetrahidrobiopterina, provoca una alteración en la síntesis de otro aminoácido esencial, el triptófano

Reacciones PAH y BH4

El gen PAH se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12 (q 22-24.2). Su frecuencia de mutación varía entre los diferentes grupos étnicos; siendo los caucásicos/europeos los más afectados y en menor medida, los judíos asquenazíes, asiáticos y negroides. En Europa, la frecuencia de aparición de la PKU está estimada enrtre 1/10.000-15.000 nacimientos vivos en Europa, con una tasa más alta en países como Irlanda, Italia o Turquía. Hombres y mujeres están afectados por igual. La mutación del gen PAH conlleva a que se produzca una reducción de la actividad enzimática de la enzima fenilalanina hidroxilasa de hasta menos de un 5% de su valor residual en el hígado (principalmente) y en el riñón, aunque esto puede variar siendo mayor o menor valor (se han descrito hasta 500 mutaciones funcionales) o simplemente afectado a la estructura de la enzima, generando con ello una variación en los síntomas desde muy genetica-pkuintensos a leves y moderados, pero también en la respuesta a su tratamiento. Una de las mutaciones más comunes, es la que afecta a la cadena aminoácidica de la enzima PAH en la posición 408, donde en lugar de una arginina, encontramos un triptófano. Otras se producen por errores en el spilcing (se eliminan regiones del exón) o en el caso de la codificación al añadir un codón de parada antes de tiempo (se origina una proteína defectuosa). En el caso de la hiperfenilalinemia moderada, la patología se ve mediada por la mutación de tres genes; uno, es el gen que codifica la enzima dehidropteridina reductasa, que recicla la tetrahidrobiopterina (BH4), presente en el brazo corto del cromosoma 4 (p15.1-p16.1), el de la GTP-ciclohidrolasa, que se localiza en brazo largo del cromosoma 14 (q11) y el de la 6-piruvoiltetrahidropterina sintetasa, que se localiza en el brazo corto del cromosoma 2 (p14-p13.1).

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En ambos casos, las mutaciones más frecuentes en la población española son la IVS10-11G>A, I65T, V388M y R261Q, que hacen referencia a las diferentes alteraciones descritas más arriba.

Al tratarse la PKU de una enfermedad genética, esta es producida por una mutación autosómica recesiva de tipo mendeliano, esto es, es necesario que ambos padres sean portadores del gen mutado de la PAH, sin que por ello hayan presentado el fenotipo asociado (es decir, los síntomas), puesto que son heterozigotos para ese gen mutado de la PAH. Se estima que 1 de cada 70 individuos (el 2% de la población general) son portadores del gen mutado de la PAH y que la probabilidad de que dos personas portadoras de la mutación del gen PAH se crucen es de 1 cada 5.000 cruces. Cuando ya proceden a tener hijos, la probabilidad de que uno de ellos sea homocigoto para ese gen PAH mutado y por tanto, sea un niño que presente y padezca el fenotipo de la PKU, es de un 25%, es decir, de cuatro hijos, uno de ellos presentará la enfermedad. De los restantes hijos, existirá un 25% de probabilidad que uno de los hijos nazca homocigoto para el gen PAH no mutado y un 50% de probilidad para que uno o dos de sus hijos, sean portadores del gen mutado de la PAH, sin desarrollar el fenotipo característico de la enfermedad. La mayoría de las personas diagnosticadas con fenilcetonuria son heterocigotos compuestos; es decir, han heredado de sus progenitores dos mutaciones diferentes en el gen de la PAH.

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Estas probabilidades se mantienen en cada uno de los embarazos que se produzcan entre la pareja de portadores.

Según la afectación de las enzimas y cofactores implicados, observaremos diferentes tipos de aminoacidopatías:

a) Fenilcetonuria clásica: aquella en la que la total ineficiencia o inexistencia de la enzima PAH (actividad residual por debajo del 5%), provocando la intolerancia casi total a la ingesta de productos ricos en proteínas de alto valor biológico y una mayor intensificación de los síntomas generados ante el exceso de la fenilalanina en sangre. En esta forma, las concentraciones de fenilalanina en plasma son superiores a 1200 micromol/l o de 20mg/dl.                                                                                                      b) Fenilcetonuria moderada: aquella en la que la enzima PAH presenta una actividad funcional residual superior al 5%, con lo que la intolerancia a los alimentos ricos en proteínas de alto valor biológico es menor que en el caso de la fenilcetonuria clásica. En esta forma, las concentraciones de fenilalanina en plasma se encuentran entre los 1200-360 micromol/l o entre 20 – 6 mg/dl.  Los signos clínicos incluyen una función cognitiva reducida y trastornos del comportamiento y del desarrollo.                                     c) Hiperfenilalaninemia moderada (mHAP) o fenilcetonuria sensible a la tetrahidrobiopterina: aquella debida a una alteración observada en la estructura de la PAH, que además de una síntomatología leve a moderada presenta una marcada reducción de las concentraciones de fenilalanina en plasma, siendo estos inferiores a 360 micromol/l o 6 mg/dl. En estos casos la intolerancia a la ingesta de alimentos ricos en proteínas de alto valor biológico, se puede ver reducida por la administración vía oral de 20 mg/kg/día de dihidrocloruro de sapropterina (en estos casos, la concentración máxima de fenilalanina disminuye de un 30% a un 50% a las 24 horas de la sobrecarga). Este tipo de hiperfenilalaninemia modera suele afectar entre al 10 – 30% de la población general.                                                                                                               d) Síndrome de fenilcetonuria materna: aquella que afecta a los fetos gestantes de madres fenilcetonúricas con niveles altos de fenilalanina en plasma, antes y durante la gestación. Al verse sometidos los fetos a concentraciones de fenilalanina superiores 1,7 veces aproximadamente, a los valores plasmáticos de la madre, los fetos sufren malformaciones similares al síndrome alcohólico- fetal y es, especialmente frecuente la aparición de microcefalia, retardo mental y del desarrollo, cardiopatías y en los peores casos, aborto espontáneo. En este caso, las madres fenilcetonúricas gestantes deben mantener sus niveles de fenilalanina plasmáticos durante los 3 meses previos y durante todo el embarazo, por debajo de los 1. 240 µmol/l o los 4 mg/dl.

Tipos de fenilcetonuriaAdemás de la afectación sobre el desarrollo intelectual, otros de los síntomas más característicos de la fenilcetonuria son: microcefalia, hiperactividad, irritabilidad, movimientos espasmódicos de brazos y piernas, convulsiones, temblores, erupciones cutáneas, aclaramiento de pelo, piel y ojos con respecto a los hermanos (debido al fallo secundario en la producción de melanina), secreciones corporales (orina, sudor, aliento) con olor a moho, vómitos, epilepsia, síndrome de West. Estos síntomas aparecen durante los primeros meses de vida (a los 6 meses no se observa ningún tipo de atención por el entorno, agravándose al año de vida, puesto que durante el período intrauterino, la fenilalanina es metabolizada por la madre), agravándose si el paciente no recibe el tratamiento adecuado prontamente, observándose en estos casos deterioro del rendimiento cognitivo y de las habilidades motoras de manera irreversible, desmielinización así como, un descenso en la producción de dopamina, norepinefrina y serotonina, pérdida de densidad óse (aumentado la reabsorción en el hueso y la excreción renal de calcio), reducción de la función renal.

Algoritmo de diagnóstico PKU

El diagnóstico debe establecerse alrededor de los 7 días de nacido, pues antes, los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales; el aumento de este aminoácido se relaciona con la ingestión de proteínas a través de la dieta. El primero que llevo a cabo el primer diagnóstico en 1934, fue el médico noruego,  Asbjørn Følling quien a través del estudio de la orina de unos hermanos con discapacidad mental de una familia noruega, los Egelands, que presentaba un fuerte olor a moho, frente a la acción del cloruro férrico (prueba de Gerhardt), descubrió que el exceso de fenilalanina se excretaba en forma de fenilacetonas. En la prueba de Gerhardt se observaba por la aparición de una coloración malva- rojo burdeos como resultado final, la presencia de ácido acetoacético (implicado en complicaciones de la diabetes o posiblemente estados de inanición); sin embargo, Folling en laboratoriocuando Følling la realizó sobre la orina de los hermanos Borgny, la coloración final observada era de un color verdoso brillante. Tras un largo tiempo de ensayo – error, tratando de aislar y purificar la sustancia presente en la orina de estos niños, Følling consiguió dar con la respuesta: los compuestos observados, las fenilacetonas, tenían una estructura muy similar a la fenilalanina, con lo cuál, sólo una acumulación de estas sustancia produciría tales productos de excrección. Decidió después observar si este hecho se repetía en otros casos de discapacidad similares presentes en las instituciones noruegas de la redonda, comprobando que como el bien creía, el patrón se repetía una y otra vez. Esto le llevó a describir un tipo de discapacidad, la oligrofrenia fenilpirúvica, provocada por un fallo metabólico en la reutilización de la fenilalanina por parte del organismo. Además del propio Følling, Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel siguieron investigando en el origen metabólico de la fenilcetonuria, acuñando este nombre finalmente en 1937, por ser la orina (uria) la vía de excrección de los productos fenilcetónicos. Sus avances en los medios empleados para el diagnóstico de la Bickelfenilcetonuria y el estudio de la ruta metabólica de la fenilalanina permitieron que años más tarde, en 1953 George A. Jervis, postulara el origen enzimático de la fenilcetonuria, por medio de sus estudios sobre la relación entre la fenilalanina y la tirosina y coetanéamente, Horst Bickel, John Gerrard y LI Woolf publicaran los resultados del primer tratamiento dietético exitoso frente a la fenilcetonuria. Louis Wolf y David Vulliamy, a través de sus estudios sobre la descomposición de la caseína de la leche llevados a cabo durante la II Guerra Mundial, consiguieron dilucidar el proceso gracias al cuál se elaboraban alimentos libres de fenilalanina que finalmente, serían suministrados a pacientes fenilcetonúricos, observándose una leve mejoría en sus síntomas. El origen genético de la fenilcetonuria no tuvo lugar hasta 1983, cuando Li Chen y Savio L. C. Woo, quienes definitivamente aislaron e identificaron por primera vez el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH). La prueba del cloruro férrico en orina la remplazó en Robert Guthrie1962, el microbiólogo Robert Guthrie con el desarrollo de un ensayo de inhibición bacteriana (BIA). En sus trabajos de oncología, Guthrie empleaba un ensayo de inhibición bacteriana para discriminar antimetabolitos (moléculas que inhiben un proceso metabólico normal) en sangre. Utilizando este razonamiento, Guthrie utilizó un conocido antagonista de la fenilalanina, la beta-2-tienilalanina, que se agregaba a una placa de agar junto con esporas de Bacillus subtilis. Las bacterias sintetizan su propia fenilalanina, pero la beta-2-tienilalanina bloquea una etapa metabólica crucial y la bacteria no consigue reproducirse. Colocándose sobre el medio, un disco de papel de filtro impregnado con suero sanguíneo procedente de un individuo afectado (prueba del talón) la fenilalanina, en elevada concentración en dicho suero, se difunde sobre el medio y queda a disposición de las bacterias, que abastecidas y libres de la restricción creada por los antagonistas, crean una zona de crecimiento bacteriano en torno al disco. Así se detecta la elevación de dicho compuesto, presente en los individuos afectados. Con ello, se constituía la primera prueba de cribado neonatal que dio paso al estudio de otras metabolopatías de origen genético asociadas a deterioro de la capacidad mental o de la función respiratoria y motora, como las hemoglobinopatías o el hipotiroidismo congénito. En España, las primeras pruebas de cribado neonatal tuvieron lugar en Granada (1968), Barcelona (1970) y Madrid (1973), en parte gracias al diseño de un Plan Nacional para la Prevención de la Subnormalidadbajo los auspicios del Real Patronato para la Discapacidad de aquel entonces. Por estas y muchas razones, se considera Robert Guthrie como el padre del screening neonatal.

Prueba del talón

Hoy en día, si ya se conoce el carácter portador de los progenitores se puede realizar un diagnóstico prenatal de la fenilcetonuria, empleando otras técnicas como el estudio de vellosidad corial (semana 8-11 de embarazo) o en líquido amniótico (semana 16 de embarazo), para conocer si se trata de un feto sano, portador o afecto.

Si el diagnóstico en las primeras etapas es vital, el tratamiento en los primeros 7-10 días de vida es fundamental, para la buena calidad de vida de los pacientes en posteriores etapas vitales. Como los niveles de fenilalanina depende mucho de la ingesta de alimentos y dado que casi todos los alimentos son ricos en fenilalanina, la principal terapia frente a la fenilcetonuria es una dieta baja en fenilalanina. Los individuos con fenilcetonuria deben seguir una dieta restringida durante el transcurso de la niñez y de la adolescencia, ampliándose posiblemente durante toda la vida (en algunos casos, con el avance de la edad puede flexibilizarse la dieta. Para ello, Alimentación PKUdeben evitarse alimentos ricos en proteínas de alto valor biológico (y por tanto, ricos en fenilalanina (4 a 6%)), productos ligth y/o que contienen aspartamo (contiene además de ácido aspártico, fenilalanina que se libera al descomponerse el aspartamo) o medicamentos psicotrópicos (contienen fenilalanina). Alimentos como los aceites y grasas, o bien como el azúcar y la miel, no contienen fenilalanina. El almidón de maíz y el almidón de la mandioca (tapioca) contienen cantidades despreciables de fenilalanina. Por las restricciones dietéticas, será necesario tomar alimentos especiales (sin o con un bajo contenido de fenilalanina o enriquecidos en tirosina) especialmente en el caso de bebés (también se puede administrar leche materna cuyo contenido en fenilalanina es de 48 mg/100 mL aproximadamente) y niños afectados, suplementos dietéticos que aporten las vitaminas, minerales y ácidos grasos esenciales no ingeridos (sobretodo vitamina B, el hierro, calcio, selenio y zinc, ácido linoleico, linolénico, DHA o EPA) o determinar los niveles de tolerancia a la fenilalanina y de tirosina en sangre, individualmente de forma regular, según edad, sexo y peso, bajo la prescripción de los profesionales médico y dietético-nutricionales. Valores orientativos, a escala muy general serían, serían el de la ingesta total de proteínas de los alimentos entre 5-10 g de proteína por día (entre 250-500 mg fenilalanina/día) y para la adecuación nutricional, un suplemento que proporcione más del 80% de las necesidades engergéticas y nutricionales.

Alternativas terapeúticas a la dieta baja en fenilalanina son: en casos de hiperfenilalinemia modera, la administración de tetrahidrobiopterina  mediante la fórmula de la  dihidrocloruro de sapropterina (pastillas KUVAN®) que mejora la función residual de la PAH (evitando también su degradación prematura y aumentando así su tiempo de actuación), uso del GMP de la caseína de la leche (carece de aminoácidos aromáticos como fenilalanina, triptófano, TYR, arginina, cisteína e histidina) en la fabricación de alimentos (mejora la palatabilidad) o el uso de quelantes como los aminoácidos neutros largos (compiten y bloquean la entrada de la fenilalanina al cerebro y reducen su absorción a nivel intestinal). A menor escala, está la terapia génica (uso de vectores víricos recombinantes para introducir el gen de la PAH en ratones knock-out para este gen, los ratones “Pah enu2”  ) y el reemplazo enzimático con la fenilamoníaco liasa (PAL), proteína de origen vegetal presente en plantas y levaduras, que que degrada la fenilalanina a amonio y ácido transcinámico que a su vez, se elimina por orina; esta terapia se encuentra en proceso ensayo clínico bajo el nombre de  Phenylase de Biomarin Pharma.

Espero que hayáis aprendido un poco más sobre esta enfermedad metabólica que tanto ha dado a la historia de la medicina neonatal.

¡Nos “leemos” en la próxima entrada!                                                                                     TatianaDC

Fuentes:                                                                                                                                 Ney, D.M. et al “Avances en el manejo nutricional y farmacológico de la fenilcetonuria” Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. (2014)    ;     Hagerdon T. S. et al “Requirements for a minimum standard of care for phenylketonuria: the patients’ perspective” Orphanet Journal of Rare Diseases (2013)   ;   Guillén-López S, Vela-Amieva M. “Actualidad en el tratamiento nutricional de la fenilcetonuria” Acta Pediátrica Mexicana  (2011)   ;    Williams, R. A. et al. “Phenylketonuria: An Inborn Error of Phenylalanine Metabolism” Clin. Biochem. Rev. (2008)                                                   http://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001166.htm                     http://www.pku.es/definicion/                     http://www.guiametabolica.org/ecm/fenilcetonuria-pku   https://www.msssi.gob.es/biblioPublic/publicaciones/docs/vol29_4TtoDieteticoEnfMetabolicas.pdf                                               http://umm.edu/health/medical/ency/articles/phenylketonuria       http://www.ivami.com/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1727-fenilcetonuria-gen-i-pah        http://ghr.nlm.nih.gov/condition/phenylketonuria#statistics                                                   http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Classif.php?lng=ES&data_id=150&PatId=611&search=Disease_Classif_Simple&new=1 http://www.investigacionyciencia.es/revistas/investigacion-y-ciencia/numero/456/fenilcetonuria-12350                                           http://www.genagen.es/area-pacientes/informacion-genetica-y-enfermedades-hereditarias/enfermedades-geneticas-mas-frecuentes/fenilcetonuria/ https://uvadoc.uva.es/bitstream/10324/18263/1/TFG-M-N530.pdf http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001304.pub2/abstract http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san12203.pdf http://www.upch.edu.pe/ehas/pediatria/Nacer%20sano/segunda%20parte/PKU%2012.htmhttp://www.newbornscreening.info/Parents/aminoaciddisorders/PKU.html http://www.ub.edu.ar/centros_de_estudio/ceegmd/documentos/pku.pdf https://www.chemheritage.org/distillations/magazine/on-the-scent-the-discovery-of-pku http://es.wikibooks.org/wiki/Enfermedades_metab%C3%B3licas_producidas_por_enzimas_defectuosas/Fenilcetonuria                                                   http://www.merckmanuals.com/es-pr/professional/pediatr%C3%ADa/trastornos-hereditarios-del-metabolismo/trastornos-del-metabolismo-de-los-amino%C3%A1cidos-y-los-%C3%A1cidos-org%C3%A1nicos#v1100916_es

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2 pensamientos en “Fenilcetonuria (PKU), la aminoacidopatía congénita que marcó el origen del screening neonatal

    • Hola Rodolfo,

      Muchas gracias por tus palabras y tu visita a este espacio. Me alegro que, como parte implicada, os haya parecido así de completa y bien escrita la entrada.
      Una nunca sabe si los problemas que trata en las entradas, luego no serán bien vistos por quién los padece, vamos que no se sentirán identificados. Para mí vuestras impresiones son siempre muy enriquecedoras, constructivas e interesantes.

      Un saludo,
      TatianaDC

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