Las guardianas del binomio apetito-saciedad: la grelina, la leptina, la insulina y el péptido YY36

Desde hace tiempo, quería escribir una entrada como ésta; más molecular, más bioquímica. Y el día, ha llegado. Empezaremos con la primera tanda de entradas dedicadas a las principales “guardianas” del binomio apetito-saciedad: las hormonas grelina, leptina, insulina y el péptido YY36. Son todas las que están, pero no están todas las que son puesto que, en la regulación de la ingesta y del balance energético, intervienen múltiples factores sensoriales, mecánicos, cognoscitivos, hormonales, o neuronales, que requieren un análisis bastante más profundo, que requiere más de una entrada en el blog (próximamente). No obstante, con esta primera aproximación, creo que podemos hacernos una idea de acerca de cómo el organismo controla, en tiempos y forma, cómo ha de alimentarse para seguir viviendo. ¡Vamos allá!

Homer con hambre

Aunque normalmente, apetito y hambre, se solapan en cuanto a significado se refiere, no son términos completamente homónimos; el apetito se definiría como la preferencia a la hora de consumir un alimento mientras que el hambre sería una sensación fisiológica o psicológica que induce a ingerir un alimento. No obstante, ambos términos, sí se encuentran estrechamente relacionados en cuanto a mecanismos de control y regulación se refiere. En nuestro organismo, existen fundamentalmente dos sistemas de control y regulación: uno, denominado periférico, llevado a cabo por medio de hormonas y péptidos; otro, denominado central, llevado a cabo por neuronas ricas en neuropéptidos dispuestas en el hipotálamo

Dentro de este órgano, serán los núcleos hipotalámicos ventromedial, paraventricular y el núcleo arcuato, los encargados de ejercer dicho control sobre la ingesta; así, el centro de la saciedad se encuentra en la zona ventromedial y paraventricular (lesiones en esta zona, producen hiperfagia y obesidad), mientras que el centro de la hambre se encuentra en la zona del núcleo arcuato y el hipotálamo lateral (lesiones en esta zona se traducen en anorexia nerviosa y pérdida de peso). Además de coordinar la ingesta, en el hipotálamo también se coordina el metabolismo basal y la eficacia termogénica del tejido adiposo pardo, en respuesta a condiciones que modifican el balance energético del organismo.

Núcleos hipotalámicos

Dentro de cada uno de los sistemas de control y regulación periférico y central, se puede establecer una subdivisión entre: sistemas orexigénicos (orexis: apetito), que estimulan la ingesta de alimentos poniendo en marcha el mecanismo que induce el hambre, y sistemas anorexigénicos, que disminuyen la ingesta de alimento desencadenando la sensación de saciedad. Así pues podemos hacer una división entre los sistemas centrales y periféricos, según el tipo de neurona o sustancia con carácter orexigénico o anorexigénico que presenten, o sobre el que se vean influidos por su acción.

SISTEMAS CENTRALES

1. Neuronas con carácter orexigénico

a) Neuronas NPY -> neuronas situadas en el núcleo arcuato, ricas en el neuropéptido Y, principal inductor del apetito a largo plazo. Su función biológica es incrementar la ingesta de alimentos (sobre todo carbohidratos), disminuir la termorregulación, y estimular la síntesis de enzimas lipogénicas en el tejido hepático y el adiposo. Se encuentra en niveles elevados en personas con obesidad, muy sedentarias (con bajos niveles de actividad física) y ante elevadas ingestas de alimentos. En episodios de inanición, se estimula la secreción de este neuropéptido para favorecer la ingesta alimenticia y disminuir el gasto energético (este neuropéptido también inhibe el sistema nervioso simpático).

Neuropéptido Y

b) Neuronas AgRP -> neuronas ricas en proteína relacionada de Agouti (AgRP), un neuropéptido orexigénico, potente antagonista de los receptores de melanocortina MCR3 y MCR4 (cuya expresión está estimulada por la proopiomelanocortina (POMC)). Sus niveles se encuentran elevados en personas obesas, durante el ayuno o cuando las concentraciones de leptina son bajas. Su función biológica consiste en aumentar la ingesta de alimentos, disminuir la termogénesis en el tejido graso pardo e inhibir la acción saciante de la leptina.

2. Neuronas con carácter anorexigénico

a) Neuronas POMC -> nueronas ricas en proopiomelanocortina (POMC), neuropéptido sintetizado en las células corticotrópicas de la pituitaria anterior y del núcleo arcuato del hipotálamo; es el precursor de numerosos neuropéptidos como la hormona estimulante de los melanocitos-α (α-MSH) o la corticotropina sérica (ACTH) y agonista de los receptores de melanocortina 3 y 4, MRC3 y MRC 4, a los que se une para inhibir la acción de la proteína relacionada de Agouti (AgRP). La POMC se codifica a partir del gen Gen POMCPOMC presenten en el brazo corto del cromosoma 2, cuya mutación genera hiperfagia, obesidad mórbida (por deficiencia de señalización del MRC4), hipocortisolemia (por deficiencia de la ACTH) y falta de pigmentación (relación con el fenotipo de personas pelirrojas). Con referencia al receptor MRC4, es necesario añadir que una mutación en su gen MRC4 (brazo largo del cromosoma 8) es la causante de un 1% de los casos de obesidad (mutación en homocigosis) y de un 6% en los casos de obesidades mórbidas, con una prevalencia población de un afectado cada 1.000-2.000 individuos.

b) Neuronas CART -> neuronas ricas en transcriptasa relacionada con la cocaína-anfetamina (CART), neuropéptido sintetizado en el núcleo arcuato del hipotálamo, que presenta efecto supresor del apetito, por su unión a un receptor aún no estudiado. En condiciones de ayuno, su síntesis se ve fuertemente disminuida, aumentándose la ingesta de alimentos, si se inyecta directamente el neuropéptido CART sobre el líquido cerebro-espinal.

SISTEMAS PERIFÉRICOS

1. Hormonas orexigénicas

1.1 Grelina (Growth Hormone Release-Inducing, Grhelin)                                       Hormona gástrica (sintetizada en las mucosas del fundus) reguladora a corto y largo plazo, cuya síntesis depende del contacto de las células estomacales con los alimentos ingeridos, siendo inversamente proporcional, a la cantidad de alimento ingerido. Aunque es fundamentalmente una hormona gástrica, también se expresa en intestino, riñón, pulmón, páncreas, placenta, ovario, testículo, hipófisis o en el hipotálamo. La secreción de la grelina, difunde directamente al plasma y no al Producción y transporte de la grelinainterior del tracto intestinal, por lo que la hormona pasa directamente a la sangre portal, circulando ligada al HDL  a través de todo el cuerpo, para finalmente atravesar la barrera hematoencefálica, llegando al núcleo arcuato del hipotálamo donde ejerce su acción. En esta región, una vez unida a sus receptores, es capaz de activar la población de neuronas NPY y AgRP (sus centros diana), aumentando el apetito, la ingesta y la termogénisis del tejido adiposo pardo. A su vez, también inactiva las neuronas POMC/CART, por su acción sobre los receptores MCR4 y MCR3.                           Los mayores niveles plasmáticos de ghrelina se observan a las 72 horas de ayuno y  disminuyen en la etapa post-prandial, por lo que se la conoce como la hormona del hambre o el mejor indicador de la insuficiencia energética (papel fundalmental en el inicio de la comida). Además, estos niveles de grelina, están correlacionados negativamente con el porcentaje de grasa y peso corporal.  Por esta razón, se considera a la grelina como la responsable del efecto yo-yo de las dietas con grandes y rápidas pérdidas de peso (se producen aumentos de hasta un 25% en la producción de la grelina).                                                                     En personas obesas, se ha observado que los niveles de ghrelina se encuentran disminuidos en un 6,3% de los casos, debido a la presencia de una mutación, Arg51Gln, en el aminoácido en la posición 51 de la cadena peptídica Gen de la grelinapreproghrelina, sitio de corte proteolítico que dará lugar a la grelina madura (la expresión del gen polimórfico  de la grelina, situado en el cromosoma 3 brazo corto, constituye individuos genéticamente delgados). Todo lo contrario es lo que se observa en el caso del Síndrome de Prader- Willi dónde, la hipergrelinemia producida por una posible resistencia a la grelina por parte de estos individuos, es la responsable de la patogénesis de la hiperfagia característica de este síndrome. En otros casos, como la malnutrición, caquexia y/o anorexia nerviosa, los niveles plasmáticos de la grelina, se mantienen muy elevados (mecanismo compensatorio del desequilibrio catabólico-anabólico típico, es decir, el desequilibrio entre la creacción y pérdida del tejido adiposo y muscular). Por su parte, en pacientes sometidos a bypass gástrico, al verse reducido hasta casi un 95% de la porción estomacal, esto se traduce en la reducción de un 25% de la síntesis de la grelina, generando con esto una reducción del apetito que permite el mantenimiento de peso durante más tiempo.                                                                                         Además de participar en el mecanismo de control de la ingesta y el balance energético, la grelina también desempeña otras funciones. Primeramente, es la hormona estimulante de la liberación de la hormona del crecimiento, la somatotropina (GH), cuando sus niveles son muy altos. Una de  sus múltiples funciones, es la ejercida sobre la grasa visceral, provocando la sobreexpresión de los genes de la grasa que participan en la retención de lípidos en esta zona, con mayor incidencia en casos de obesos diabéticos. Otra, es la ejercida sobre la Funciones de la grelinafunción reproductora (impedir el desarrollo de un embarazo en un organismo que no se encuentra en plena condición para llevarlo); niveles elevados de grelina, se asocian con bajos niveles de estradiol y progesterona, así como, con una menor tasa de éxito de implantación del embrión; niveles bajos, se asocian con personas con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). Últimamente se ha observado también, un fuerte papel de la grelina sobre la cronicidad del insomnio (cuando no se descansa, la concentración de grelina aumenta, provocando un aumento del apetito durante el día) y en el rendimiento de la memoria. Finalmente, la grelina, juega un papel importante en el “circuito de recompensa”, sobre las sensaciones de placer asociadas con la ingesta de alimentos, la actividad sexual, o el consumo de drogas adictivas; sobre el metabolismo óseo, la función pancreática, la motilidad gastrointestinal, la secreción de ácido gástrico, la función cardiovascular, el sistema inmune y la proliferación y supervivencia celular.     Señalización grelinaAún a pesar de todo, la síntesis de grelina a nivel estomacal puede verse modulada farmacológicamente mediante el uso de derivados del sistema canabinoide endógeno o por medio de la presencia de la butirilcolinesterasa (BChE), sustancia implicada también en el control neurobiológico de la agresividad, que también inactiva la acción orexigénica de la grelina.

2. Hormonas anorexigénicas.

2.1 Leptina (leptos:delgado)                                                                             Adipoquina reguladora a largo plazo, procedente principalmente del tejido adiposo blanco y descubierta a partir del aislamiento y clonación por parte de Jeffrey M. Friedman, del gen obeso (ob) que codifica a la leptina, presente en el brazo largo del cromosoma 7. El ratón ob/ob pueden presentar una leptina truncada, dando lugar a obesidad severa de inicio temprano, hiperfagia (acumula más del 50% de su grasa corporal) y, a menudo, también hiperinsulinemia.Ratones ob/ob Además de en el tejido adiposo, la leptina se expresa en tejido adiposo marrón, ovarios y testículos, en glándulas mamarias, placenta, en la hipofisis y en el sistema inmunitario, en respuesta proporcionalmente, al nivel de grasas corporal en depósito o acumuladas, no obstante, cuanto más se come, más leptina se produce, en cambio, en condiciones de ayuno, frío o ejercicio exhaustivo, menos leptina se produce. Por esa razón, la leptina actúa como sensor de la composición corporal, la adiposidad y el estado nutricional del individuo. Su concentración varía según el sexo, siendo sus valores mayores en mujeres, probablemente debido al tipo de hormonas y a la distribución de grasa característica de cada género. Esta leptina será secretada a la sangre siguiendo un ciclo circadiano (secreción máxima durante la noche y la mínima durante la mañana) en forma pulsátil, por donde fluye junto con su receptor LEP(puede encontrarse circulando libre o expresarse directamente en el hipotálamo), atravesando la barrera hemato-encefálica, hasta el núcleo arcuato del hipotalámo. Allí, la leptina se encarga de Transporte de la leptinaproducir sensación de saciedad y detener la ingesta, a través de la unión de la leptina con sus receptores específicos, que inhibe las neuronas orexigénicas y su efecto estimulador del apetito. Simultáneamente, la unión de la leptina con los receptores de las neuronas anorexigénicas (POMC y CART) provoca su activación, incrementando su acción inhibidora del apetito y estimulando la sensación de saciedad, a la vez que también se estimula la producción del neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma-aminobutírico) y otras señales inhibitorias, dirigidas hacia las neuronas anorexigénicas.                                         En personas obesas, hay niveles muy elevados de leptina porque la obesidad genera a la larga una resistencia a la leptina y también, porque o bien en el cerebro de personas obesas, la concentración de leptina en el líquido encefalorraquídeo es muy inferior a la existente en sangre, debido a una disfunción en su sistema de transporte (en delgados, esta situación se encuentra normalizada) por la mutación en homocigosis del gen que codifica al receptor de la leptina, el LEPR, localizado en el brazo corto del cromosoma 1, que provocan la pérdida de todas las isoformas del receptor de leptina (caso de obesidad mórbida).  Así es por lo que en las personas obesas, el apetito se encuentra hiperestimuladoLeptina

Mientras que en la obesidad se observan valores plasmáticos de leptina circulantes, en dietas bajas en calorías o lipodistrofias (pérdida selectiva de grasa visceral y subcutánea, hipertrigliceridemia y anomalías en el metabolismo de la glucosa), se observan niveles de leptina circulantes en sangre bajos. En el caso de la anorexia nerviosa, se observan niveles de leptina bajos pero no así de su receptor, cuestión que se invierte, ante las ganancias o recuperaciones de peso. En el musculo esquelético, el hígado y las células beta pancreáticas, la leptina inhibe la lipogénesis y estimula la lipolisis incrementando la presión arterial y la frecuencia cardiaca, así como genera cierto efecto antihiperglucemiante por activación directa (rutas de transducción JACK-STAT) o por aumento de la sensibilidad insulínica. Se le sugiere un papel en el control respiratorio, con efectos  sobre el desarrollo pulmonar y observándose resistencia Leptina cardiovasculara la leptina relacionada con la apnea obstructiva. Otras funciones son:  incremento del mineral óseo, regulación de la respuesta inmune (asociación con ciertas enfermedades autoinmunes), de la función reproductora (incremento de las gónadas y niveles de hormonas sexuales) y en el desarrollo neuronal en la región hipotalámica.     .

2.2 Péptido YY 36                                                                                                  Hormona intestinal reguladora a largo plazo, sintetizada por las células L del tracto gastrointestinal distal (en el íleo y el colon se encuentra a mayores concentraciones, siendo máxima en el recto), en niveles proporcionales a la cantidad de calorías ingeridas y a la composición de alimentos (proporción directa con la presencia de proteínas en el alimento). La concentración plasmática del péptido YY 36 es baja en etapa de ayuno, llegando a su pico máximo, después de la ingesta de alimentos (etapa post-prandial)Su mecanismo de acción es similar a la leptina, siendo agonista del receptor 2 del neuropéptido Y (YR2)PYY 36, tiene una elevada afinidad de unión sobre los receptores de la AgRP, bloqueándolos e inhibiéndolos, a la vez que es capaz de activar las neuronas anorexigénicas (POMC, fundamentalmente). Por tanto, el péptido YY 36 reduce el apetito y la ingesta de alimentos en las dos horas posteriores a su ingesta, sin alterar el ritmo de vaciado gástrico, tanto en pacientes normopesos y obesos, por lo que sería una buena opción terapéutica para los obesos resistentes a la leptina. En personas obesas, no se observa una relación proporcional entre la pérdida de la sensibilidad al pétido YY 36 y la obesidad (como si se observa con la leptina), así como, este péptido gastrointestinal refuerza la acción de la insulina en los ratones sometidos a una dieta alta en grasa, a través de un mecanismo que es independiente de la ingesta de alimentos y el peso corporal (correlación negativa con el IMC en caso de personas obesas). Con estos datos, se puede postular que el péptido YY 36 o uno de sus análogos sintéticos podría ser un buen candidato farmacológico en el tratamiento farmacológico frente a la resistencia a la insulina y la diabetes tipo II.                   Además de su función anorexigénica, el péptido YY 36 inhibe la motilidad gástrica, aumenta la absorción en el colon de agua y electrolitos, puede suprimir la secreción pancreática y mejorar la sensibilidad a la insulina.

Esquema hormonas del apetito

2.3 Insulina                                                                                                         Hormona pancreática reguladora a largo plazo, secretada por las células β de los islotes de Langerhans (síntesis por etapas; pro-insulina-péptido C- insulina), ante aumento de la cantidad de hidratos de carbono circulantes en sangre. Los niveles circulantes de insulina, están en relación directa con la cantidad de tejido adiposo, razón por la cuál, leptina e insulina se consideran ambas, señales o sensores de adiposidad. El aumento de la insulina en la etapa post-Insulinaprandial, induce la formación de tejido adiposo (lipogénesis), lo cual a su vez, incrementa la producción de leptina, que junto con la insulina, trabajan sinérgicamente en la inhibición de la ingesta de alimentos y en la estimulación de sensación de saciedad. Así mismo, la insulina estimula la actividad de señales de saciedad con efectos catabólicos, como               la colecistoquinina (CCK) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH).                                              La insulina, supone el nexo de unión entre los mecanismos de regulación del apetito y del anabolismo de los carbohidratos. Su déficit provoca la diabetes mellitus y su exceso provoca hiperinsulinismo con hipoglucemia; a diferencia de la leptina, no se ha observado una relación directa entre su deficiencia y la obesidad (sí en el caso de la resistencia a la insulina).

Con esto, finalizo el primer repaso a las controladoras de nuestra gula. En otra ocasión, ahondaré en otras moléculas menos conocidas, pero igualmente importantes controladoras y reguladoras de este binomio apetito-saciedad, de tanta importancia para la gente comilona o con desajustes en su metabolismo.

¡Nos “leemos” en la próxima entrada!

TatianaDC

Fuentes

Falcón Gerónimo JJ. et al “Regulación de la inmunidad por  la leptina” REB (2012) Lozano Teruel, J. A. “Nutrición es con-ciencia” Edit.um (2011)   ;   Sabatin, L. et al. “Importancia del estado nutricional, los niveles de grelina y el IMC como factores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilización in vitro)” Revista SAEGRE vol. 16,Nº 3 (2009)  ;  Caba Vinagre, M. S. “Grelina: Una hormona reguladora de la ingesta de alimento y del peso corporal” Rev Med UV, Vol. 8, Núm. 2 (2008)  ;  González Hita, M. E. et al “Regulación neuroendócrina del hambre, la saciedad y mantenimiento del balance energético” Mediagraphic Artemisa. Vol. 8 Nº 3 (2006)   ;   Jaimes, L. et al “Péptidos anorexigénicos y su participación en la conducta alimentaria” Revista de Endocrinología y Nutrición Vol. 13, Nº 2 (2005)    ;    Seoane LM. et al “Papel de la Ghrelina en la fisiopatología del comportamiento alimentario” Revista Médica Universitaria de Navarra vol 48, Nº 2 (2004)   ;    Batterham RL. et al “Inhibition of food intake in obese subject by peptide YY 3-36” N Enlg J Med (2003)  ;   Velázquez Domínguez, J. A. y  Ocaña Esponda, M. A “Mecanismos moleculares de leptina en obesidad” Laboratorio de Biomedicina Molecular II, Instituto Politécnico Nacional. México D.F.                         http://www.eurekalert.org/pub_releases_ml/2009-05/aaft-t_1052009.php http://www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todos_10/la-leptina–una-hormona-multifuncional-que-regula-el-balance-energetico_986 http://www.investigacionyciencia.es/revistas/mente-y-cerebro/numero/42/durmiendo-adelgazas-1479 http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2417&opc=5&id=2067&lang=es http://culturacientifica.com/2015/05/03/ghrelina/ http://biomed.uninet.edu/2006/n1/editorial.html http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0080339 http://www.iqb.es/nutricion/apetito/apetito01.htm http://www.xatakaciencia.com/medicina/la-grelina-proteina-que-mejora-el-rendimiento-de-la-memoria   http://diabetes.diabetesjournals.org/content/53/8/1949.full http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0798-04772003000200009&script=sci_arttext http://webquestk2.wikispaces.com/Las+hormonas+que+intervienen+en+el+control+del+apetito                                                             http://en.wikipedia.org/wiki/Peptide_YY

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